Dược động học và tuổi tác



tải về 104.12 Kb.
Chuyển đổi dữ liệu24.11.2017
Kích104.12 Kb.


ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC TÌNH TRẠNG SINH LÝ TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC

DSCKI Tăng Lê Quỳnh Trinh
  1. Dược động học và tuổi tác


Dược động học của một thuốc chịu ảnh hưởng của nhiều biến đổi sinh lý, bệnh lý và dược lý. Tuổi tác là một trong các yếu tố quan trọng gây sự biến đổi dược động của thuốc.
    1. Trẻ sơ sinh và trẻ còn bú


Ở trẻ một số chức năng chưa hoàn chỉnh dẫn đến sự biến đổi trong các giai đoạn dược động của thuốc. Sự thay đổi thường xảy ra ở trẻ sơ sinh hơn là trẻ còn bú.
      1. Sự hấp thu


Tùy theo thuốc, sự hấp thu có thể tăng, giảm hay không thay đổi. Ví dụ:

Sự hấp thu

Các thuốc



Ampicilin



Phenobarbital, Phenytoin, Paracetamol, Rifampicin



Diazepam, Digoxin

↑: tăng; ↓: giảm; ↔: không đổi

Các yếu tố có thể gây biến đổi sự hấp thu:



  • Sự gia tăng pH dạ dày (thay đổi từ 6 – 8, rồi 1 – 3 trong 24 giờ đầu, các giá trị như ở người trưởng thành chỉ đạt khi trẻ được 3 tuổi)

  • Sự gia tăng thời gian lưu giữ ở dạ dày (từ 6 – 8 giờ ở trẻ sơ sinh, chức năng làm rỗng dạ dày tương đương người lớn khi trẻ được 6 – 8 tháng)

  • Sự phát triển của vi khuẩn

Trong ví dụ trên, sự gia tăng hấp thu ampicilin có thể do sự tăng pH dạ dày, làm giảm đi mức phân hủy thuốc này ở môi trường acid. Ngược lại, sự giảm hấp thu một số chất như paracetamol, phenytoin, ….có thể do tốc độ làm rỗng dạ dày bị chậm lại ở trẻ sơ sinh.

Sự hấp thu của thuốc qua da ở trẻ sơ sinh lại nhanh chóng hơn so với người trưởng thành vì lớp da của trẻ mỏng hơn nhiều so với người lớn, do đó vó thể dẫn đến độc tính. Thí dụ, tác dụng phụ trên da khi dùng chất sát khuẩn iodin, hexaclorphen, kem hydrocortison xảy ra ở trẻ em và trẻ sơ sinh.

Ngoài ra, lưu lượng máu ở cơ thay đổi trong những tuần lễ đầu sau khi sinh, do đó vận tốc hấp thu của thuốc qua đường tiêm bắp cũng thay đổi.

      1. Sự phân bố


Ngoài sự gắn với protein huyết tương, nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc ở mô như lưu lượng máu, thành phần nước, lipid ở các cơ quan, tính thấm của các màng. Ở trẻ sơ sinh, người ta ghi nhận:

  • Thuốc giảm gắn kết với protein huyết tương

Tỉ lệ albumin ở trẻ còn bú không khác biệt có ý nghĩa so với người trưởng thành nhưng ngược lại tỉ lệ này giảm rõ ở trẻ sơ sinh hay thai nhi. Ở trẻ so sinh sự gắn kết thuốc với protein huyết tương giảm có thể do 3 nguyên nhân sau:

    • Trong những ngày đầu của cuộc sống nồng độ albumin trong máu thấp

    • Trong máu vẫn còn các “albumin bào thai” có khả năng gắn kết yếu

    • Trong huyết tương có bilirubin và acid béo ở nồng độ cao

Ví dụ:

Sự gắn với protein huyết tương của phenytoin là 95% ở người trưởng thành, nhưng chỉ ở mức 70 – 85% ở trẻ sơ sinh. Như vậy, thành phần thuốc ở dạng tự do (dạng hoạt tính) sẽ cao hơn so với người lớn và hiện tượng này có thể dẫn đến độc tính.



Các sulfamid đẩy bilirubin ra khỏi gắn kết với protein huyết tương trẻ sơ sinh, bilirubin tự do với nồng độ cao sẽ thấm vào não và gây tổn thương não (bệnh vàng da nhân hay kernicterus)

Bảng . Tỉ lệ gắn với protein huyết tương của một số thuốc

Thuốc

% gắn với protein

Trẻ sơ sinh

Người lớn

Ampicilin

9 – 11

15 – 29

Diazepam

84

94 – 98

Digoxin

14 – 26

23 – 40

Phenobarbital

28 – 36

46 – 48

Phenytoin

75 – 84

89 - 92




  • Sự phân phối nước nội và ngoại tế bào khác với người trưởng thành và thể tích nước toàn phần trong cơ thể trẻ sơ sinh cao hơn ở trẻ em và người lớn (V nước toàn phần ở trẻ sơ sinh chiếm 78% khối lượng cơ thể so với người lớn khác biệt về phân bố so với người lớn. Ngoài ra, hàng rào máu – não ở trẻ em chưa hoàn thiện và có thể cho sự phân bố thuốc nhiều hơn vào thần kinh trung ương của trẻ.

Nói chung, rất khó dự đoán thể tích phân bố của các thuốc trong thời kỳ sơ sinh: thể tích này có thể tăng, giảm hay không thay đổi so với ở người trưởng thành.

Bảng . Thể tích phân bố của một số thuốc ở trẻ sơ sinh và người lớn

Thuốc

V (l/Kg)

Trẻ sơ sinh

Người lớn

Phenobarbital

0,95 – 1,54

0,5 – 0,6

Diazepam

1,40 – 1,82

2,2 – 2,6

Digoxin

6,0 – 10,2

5,1 – 7,3

Gentamycin

0,8 – 1,6

0,3 – 0,7

Ampicilin

0,5

0,2

Sự thay đổi thể tích phân bố ở trẻ sơ sinh có thể do sự giảm tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương hay bởi sự biến thiên của các ngăn trong cơ thể
      1. Sự thải trừ


  • Sự thải trừ qua thận

Ở giai đoạn sơ sinh, thận chưa hoàn chỉnh về mặt giải phẫu cũng như chức năng. Lúc mới sinh, độ lọc của quản cầu thận chỉ có 3 ml/ phút và chỉ đạt trị số bình thường kể từ tháng thứ 6 hay tháng thứ 7. Các quá trình tái hấp thu và bài tiết ở tiểu quản thận chỉ có hiệu lực ở thời kỳ chức năng thận được hoàn chỉnh

Như vậy, độ thanh lọc thuốc ở thận của trẻ sơ sinh sẽ rất yếu



Ví dụ, Gentamicin- một thuốc được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận




Độ thanh lọc huyết tương của Gentamicin (ml/phút)

Trẻ sơ sinh và sinh non

12 – 34

Trẻ còn bú

50

Người trưởng thành

100 - 120


Bảng . Thời gian bán thải của một số thuốc của trẻ sơ sinh ảnh hưởng bởi sự đào thải ở thận

Thuốc

Thời gian bán thải (giờ)

Trẻ sơ sinh

Người lớn

Amoxicilin

≈ 4

≈ 1

Amikacin

≈ 6

≈ 2

Digoxin

≈ 80

≈ 35

Acid Nalidixic

≈ 6

≈ 2

Phenobarbital

≈ 200

60 - 120

Phenytoin

30 - 60

20 - 40

Salicylat

≈ 10

≈ 5




  • Biến đổi sinh học- Sự thải trừ qua gan

Hoạt tính của các enzym nói chung bị giảm trong thời kỳ sơ sinh hoàn chỉnh trong quá trình phát triển cơ thể còn tùy thuộc vào các đường chuyển hóa

    • Các phản ứng chuyển hóa ở giai đoạn I

Các hoạt tính của các mono- oxygenase thay đổi tùy theo chất phản ứng và trẻ sơ sinh chỉ có khoảng 2 – 40 % hoạt tính enzym ở người trưởng thành. Ngoài ra còn có sự biến thiên quan trọng giữa các cá thể

Sự hydroxyl hóa phenytoin và phenobarbital bị giảm

Sự khử methyl ở nitơ của Diazepam cũng giảm nhưng thấp hơn sự giảm hydroxyl hóa để cho oxazepam và temazepam. Hậu quả dẫn đến sự tích tụ của Nor- diazepam trong cơ thể trẻ (Hình 1 và 2)

Ở trẻ sơ sinh, sự chuyển hóa Theophylin qua trung gian cytochrom P- 450 ở gan yếu kém làm kéo dài thời gian bán thải, tuy nhiên hoạt tính của N- methylase và N- methyltransferase lại gia tăng dẫn đến sự tạo thành cafein nhiều hơn.



010-a

Hình . Biến đổi sinh học của các chất 1- 4 benzodiazepin



Hình . Sự tích tụ của Nor- diazepam ở trẻ sơ sinh

    • Các phản ứng chuyển hóa ở giai đoạn II

Sự hoàn chỉnh các phản ứng này phụ thuộc vào loại enzym. Trường hợp glucurosyl- transferase đặc trách sự liên hợp của morphin, cloramphenicol và bilirubin, …chỉ đạt được mức hoạt tính gần như enzym ở người trưởng thành khi trẻ được 3 tuổi.

Thời gian bán thải, chịu sự chi phối của thể tích phân bố và sự thanh lọc rất thường gia tăng trong thời kỳ sơ sinh (Bảng 4).

Quá trình chuyển hóa thuốc thay đổi dần dần đến mức hoàn chỉnh theo sự phát triển cảu trẻ là một quá trình rất phức tạp và thường ít được nghiên cứu. Trong một số trường hợp, ở trẻ sơ sinh có sự giảm biến đổi sinh học nhưng sau đó hoạt tính enzym gan trong giai đoạn 1 sẽ gia tăng khi trẻ lớn hơn (từ 1- 8 tuổi) và đưa đến sự giảm thời gian bán thải so với người lớn (Hình 3.).

Tất cả các biến đổi này rất ý nghĩa về mặt lâm sàng, nhất là đối với các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp, việc theo dõi trị liệu có vai trò rất quan trọng.





Hình . Thời gian bán thải trung bình của Diazepam biến thiên theo tuổi

Bảng . Thời gian bán thải của một số thuốc ở trẻ sơ sinh chịu ảnh hưởng bởi biến đổi sinh học ở gan

Thuốc

Thời gian bán thải (giờ)

Trẻ sơ sinh

Người lớn

Paracetamol

2,2 – 5

1,9 – 2,2

Phenobarbital

100 – 500

64 – 140

Digoxin

60 – 107

30 – 60

Nortriptylin

56

18 – 22

Indomethacin

14 – 20

4 – 11

Theophylin

12 – 57

4 – 12
    1. Người cao tuổi


Động học của các thuốc ở người cao tuổi chưa được hoàn toàn hiểu rõ. Tuy nhiên, rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành trên lĩnh vực này. Các biến đổi sinh lý ở người cao tuổi chủ yếu là do hậu quả của sự giảm lượng máu tới các cơ quan khác nhau:

  • Lưu lượng máu đến gan giảm từ 0,3 – 1,5 % mỗi năm và ở tuổi 65, giảm 40 – 45% so với lưu lượng ở người 25 tuổi.

  • Lưu lượng máu đến tim giảm 40 % và đến thận 50 % ở người cao tuổi.

Trọng lượng của nhiều cơ quan cũng suy giảm: Khối lượng cơ giảm khoảng 40 %, gan 20 %, tuyến tụy 28 % và thận giảm 9 %.
      1. Sự hấp thu


Ở người cao tuổi, sự hấp thu thường bị chậm lại. Các thay đổi được ghi nhận như sau:

  • pH dạ dày cao hơn vì sự tiết acid giảm 25 – 35 %

  • Lưu lượng máu ở ruột giảm 45 – 60 % (từ 20 – 75 tuổi)

  • Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm.

Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan đôi khi cũng giảm, làm gia tăng sinh khả dụng của một số thuốc có hệ số ly trích cao ở gan. Ví dụ: sinh khả dụng của Propranolol tăng gấp 3 lần ở người cao tuổi.



Hình . Ảnh hưởng của hiện tượng chuyển hóa lần đầu

Propanolol uống liều duy nhất có F% từ 20 – 30 % ở người trẻ, tăng đến 90 % ở nhóm người cao tuổi.

Tuy nhiên, với trường hợp Paracetamol, Sulfamid, Indomethacin thì số lượng và vận tốc hấp thu không khác biệt giữa người cao tuổi và trẻ tuổi.

Nói chung sinh khả dụng về số lượng (F%) ít thay đổi nhưng vận tốc hấp thu thường bị chậm lại.



  • Cần lưu ý đến:

  • Những thuốc có mức độ hấp thu kém hơn hay tốt hơn so với người trẻ tuổi.

  • Thuốc có Tmax kéo dài.
      1. Sự phân bố


Sự phân bố của thuốc cũng biến đổi, có thể do các nguyên nhân sau:

  • Giảm dòng máu tới các mô

  • Gia tăng mô mỡ ở tuổi 60 – 70 (sau đó lại theo chiều hướng suy giảm)

  • Giảm lượng nước toàn phần trong cơ thể.

Vì vậy, tùy theo loại thuốc mà thể tích phân bố sẽ tăng hay giảm.

Tỉ lệ gắn với protein huyết tương ở người cao tuổi ít thay đổi, có thể do nồng độ protein huyết tương của người cao tuổi chỉ bị giảm nhẹ so với người trẻ. Sự giảm tỉ lệ gắn với protein huyết tương của một vài chất như Pethidin được giải thích do có sự giảm ái lực gắn kết với protein ở mô của người cao tuổi.

20 tuổi


75 tuổi



Hình . Sự thay đổi các thành phần trong cơ thể người cao tuổi

Bảng . Thể tích phân bố của một số thuốc ở người trẻ và người cao tuổi



Thuốc

Thể tích phân bố (l/Kg)

Người trẻ

Người cao tuổi

Paracetamol

1,03

1,05

Gentamicin

0,19

0,22

Warfarin

0,193

0,200

Lidocain

0,895

1,585

Diazepam

0,7

1,7

Nitrazepam

2,4

4,8





Hình . Liên quan giữa tuổi và thể tích phân bố của Diazepam và Antipyrin

Tóm lại, sự thay đổi lưu lượng máu, sự gắn kết với protein, thay đổi thành phần cơ thể, suy giảm chức năng các cơ quan ở người cao tuổi có thể ảnh hưởng đến:



  • Sự phân bố chọn lọc của một số thuốc

  • Sự tăng V với các chất thân dầu (Diazepam) và giảm V với chất thân nước (Antipyrin). V tăng làm t ½ tăng. Thí dụ: Diazepam có t ½ ở người trẻ 30 giờ nhưng bằng 60 giờ ở người cao tuổi.

Tuy nhiên, đối với nhiều thuốc, sự khác biệt V này ít có ý nghĩa so với người trẻ tuổi.
      1. Sự thải trừ


Người cao tuổi thường bị chứng suy thận chức năng vừa phải nên sự thải trừ của thuốc qua đường tiểu bị giảm. Độ thanh lọc của creatinin thay đổi từ 40 – 80 ml/ phút.

Các biến đổi sinh học cũng giảm do máu đến gan giảm và hoạt tính của các enzym gan cũng giảm. Hậu quả là:



  • Thời gian bán thải kéo dài

  • Nồng độ thuốc của người cao tuổi thường ở mức cao hơn so với ở người trẻ tuổi

Bảng . Sự liên quan giữa thời gian bán thải (giờ) và tuổi

Thuốc

Người trẻ

Người cao tuổi

Clodiazepoxid

15

40

Antipyrin

12

17

Diazepam

30

60

Digoxin

30

75

Indomethacin

1,5

3

Kanamycin

2

5

Oxazepam

10

40

Paracetamol

2

4

Phenolbarbital

60

120

Nordiazepam

70

150

Tuy nhiên t ½ không phải là thông số tốt nhất để đánh giá sự thải trừ của thuốc qua thận. Độ thanh lọc toàn phần mới là thông số thích hợp nhất để đo lường toàn bộ quá trình thải trừ thuốc.
    1. Hiệu chỉnh liều dùng

      1. Ở trẻ em


Trong trường hợp trẻ sơ sinh, diễn tiến trong cơ thể của trẻ thay đổi quá nhanh nên không thể dùng một yếu tố hiệu chỉnh cố định có liên quan đến liều dùng ở người trưởng thành. Phương pháp tốt nhất là theo dõi thường xuyên nồng độ của thuốc trong huyết tương và việc này chỉ có thể thực hiện ở bệnh viện.

Với trẻ em, sự hiệu chỉnh có thể dựa vào biểu đồ toán học của M. ROWLAND & T.N. TOZER hay của WEST về sự liên quan giữa trọng lượng và diện tích toàn cơ thể. Liều sử dụng ở trẻ em (De) có thể được tính theo công thức:



De =

Diện tích cơ thể (m2)

x Da

1,8

Da là liều dùng cho người trưởng thành

1,8 = diện tích toàn cơ thể ở người lớn nặng 70 kg


      1. Ở người cao tuổi


Việc sử dụng thuốc ở người cao tuổi phải rất thận trọng, có những thuốc mà sự hiệu chỉnh liều không cần thiết.

Ví dụ: Acid acety salicylic, Atenolol, Captopril, Diclofenac, Paracetamol, Piroxicam, Propranolol, Ceftriazon, Ranitidin, ….

Trong trường hợp hiệu chỉnh liều lượng, có thể dược vào công thức sau:


Dv =

(140 – tuổi) (trọng lượng Kg)0,7

x Da

1660

Da: liều dùng ở người trẻ tuổi

De: Liều dùng ở người cao tuổi

1660: Hằng số liên quan đến chức năng thận và diện tích toàn cơ thể.

Một số thuốc cần hiệu chỉnh liều ở người cao tuổi:



Acid valproic

Diazepam

Phenytoin

Amitriptilin

Furosemid

Pethidin

Ampicilin

Gentamicin

Theophylin

Clodiazepoxid

Labetalol

Vancomycin

Cimetidin

Naproxen




  • Trường hợp các thuốc được đào thải chủ yếu qua thận, sự hiệu chỉnh liều trong trị liệu cần dựa trên chức năng thận của người cao tuổi.
  1. Dược động học ở người thai nghén


Việc sử dụng thuốc ở người phụ nữ có thai là vấn đề không được xem nhẹ. Thật vậy, phần lớn các chất dùng làm thuốc có thể đi qua hàng rào nhau thai theo các mức độ khác nhau. Sự tìm hiểu về số phận của thuốc ở người mang thai do đó rất cần thiết. Tuy vậy, trên thực tế, với những lý do rất hiển nhiên, có rất ít nghiên cứu được thực hiện về chủ đề này.

Việc dùng thuốc ở phụ nữ có thai rất được giới hạn, tuy nhiên, một số thuốc cần được dùng tiếp tục: Thuốc trị động kinh, tiểu đường, nhiễm trùng, tăng huyết áp. Các thay đổi sinh lý ở người có thai có thể ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng của thuốc sử dụng.


    1. Biến đổi về sự hấp thu


Các biến thiên sinh lý:

  • Sự bài tiết acid dịch vị bị giảm khoảng 40 % trong 6 tháng đầu của thai kỳ và pH dạ dày gia tăng

  • Sự bài tiết chất nhày ở dạ dày gia tăng trong khi hoạt tính pepsin bị giảm.

  • Cơ chế làm rỗng dạ dày thường bị giảm cũng như nhu động của ruột non do có sự tăng nồng độ progesteron trong máu. Điều này làm sự hấp thu thức ăn bị chậm lại. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy sự giảm chậm cơ chế này không có ý nghĩa khi cho dùng paracetamol ở phụ nữ có thai. Trong khi đó, thời gian đưa nước khỏi dạ dày lại có thể rút ngắn khi dùng một lượng nước khoảng 300 ml ở người có thai

  • Lượng máu ở ruột gia tăng rõ.

Các thông số dược động học chịu ảnh hưởng của các biến đổi về sinh lý học cho phép dự đoán trên lý thuyết có những biến thiên trong quá trình hấp thu của thuốc. Trong một số nghiên cứu ít ỏi về vấn đề này, người ta ghi nhận sự hấp thu của Ampicilin và Paracetamol không bị thay đổi ở tình trạng thai nghén.
    1. Biến đổi về sự phân bố


Các biến thiên sinh lý:

  • Tỉ lệ albumin huyết giảm quan trọng; vào cuối thai kỳ chỉ khoảng 25 g/l trong khi mức bình thường khoảng 40 g/ L/

  • Diễn biến về các ngăn trong cơ thể như sau:

    • Một ngăn mới được tạo thành do sự hiện diện của bào thai

    • Thể tích huyết tương tăng vào khoảng 50 %, tối đa vào tuần thứ 30 và 34 của thai kỳ

    • Lượng nước toàn phần tăng 8 lít trong đó 80 % thuộc dịch ngoại tế bào và 20 % thuộc nội bào. Phần lớn (60 %) nước gia tăng là ở bào thai, nhau thai và tử cung.

    • Lưu lượng máu toàn phần gia tăng khoảng 30 %, tối đa vào tuần thứ 30 và 34 của thai kỳ. Lưu lượng máu ở tim, thận, tử cung, phổi gia tăng nhưng lưu lượng ở gan không thay đổi.

    • Ngoài ra, có sự tích tụ mỡ ở mô dưới da dẫn đến sự gia tăng phân bố hay kéo dài nồng độ cao của các chất thân lipid

Các thông số dược động bị ảnh hưởng của:

  • Sự hiện hữu của nhau thai và bào thai tạo nên một điểm phân bố mới cho thuốc. Vì lý do này, khó thể so sánh trực tiếp thể tích phân bố của thuốc ở người phụ nữ có thai và không có thai.

  • Tình trạng suy giảm albumin trong máu có thể dẫn đến sự giảm gắn kết với protein huyết tương của các chất dùng làm thuốc, đặc biệt là các thuốc có bản chất acid yếu.

Như vậy, các dẫn chất salicylat sẽ ít gắn kết với protein hơn. Điều này có thể gây biến đổi trong phân bố thuốc trong cơ thể kể cả đối với bào thai.
    1. Biến đổi về sự thải trừ qua thận


Trong quá trình thai nghén, độ thanh lọc của creatinin tăng khoảng 50%, cho thấy có sự gia tăng vận tốc lọc qua quản cầu thận.

Các thuốc có độ thanh lọc ở thận chiếm ưu thế thì sẽ được thải trừ nhanh hơn và như vậy thời gian bán thải bị rút ngắn. Ví dụ độ thanh lọc qua thận của các beta lactam, aminoglycosid, lithium gia tăng ở phụ nữ có thai làm rút ngắn t1/2 của các chất này .

Tuy nhiên, t ½ của Diazepam, Pethidin, Thiopental và Digoxin lại tăng ở phụ nữ có thai do đó có sự gia tăng thể tích phân bố của các thuốc này.

    1. Biến đổi về sự chuyển hóa


Tình trạng mang thai thường kèm theo sự gia tăng sản xuất các hormon steroid. Vì progesteron kích thích hoạt tính enzym gan, ta có thể dự đoán một sự gia tăng chuyển hóa các thuốc. Tuy nhiên, progesteron và estradiol lại có thể ức chế tương tranh sự oxy hóa ở gan đối với ethylmorphin và hexobarbital. Hiện tượng này làm giảm tốc độ thải trừ của các chất trên.

Các thí dụ về thay đổi chuyển hóa như trên rất hiếm để có thể xác định các biến thiên trong biến đổi sinh học của thuốc ở người phụ nữ mang thai.


    1. Hậu quả lâm sàng


Hậu quả lâm sàng đặc biệt khó đánh giá vì thai nghén là hiện tượng luôn diễn tiến, đòi hỏi có sự thích nghi liên tục của một thuốc cho mỗi giai đoạn của thai kỳ. Cũng cần hiểu rằng thuốc sử dụng liên quan đến người mẹ cũng như thai nhi. Do đó, việc cho đơn thuốc phải được thực hiện rất thận trọng, cũng như cần quan tâm hạn chế sự tùy tiện khi dùng thuốc.
  1. Ảnh hưởng của thức ăn, rượu và thuốc lá trên dược động học


Chế độ dinh dưỡng và một vài thói quen trong sinh hoạt như hút thuốc, uống rượu có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc và làm thay đổi hiệu quả trị liệu.
    1. Chế độ dinh dưỡng- thức ăn


Thông số dược động học chịu ảnh hưởng nhiều nhất của sự dinh dưỡng là sinh khả dụng, nghĩa là các biến đổi sẽ xảy ra trên hai quá trình

  • Quá trình hấp thu

  • Sự chuyển hóa lần đầu
      1. Biến đổi trên quá trình hấp thu


Bữa ăn có thể gây các biến đổi trên:

  • Cơ chế làm rỗng dạ dày

  • Sự tiết mật

Hậu quả đối với sự hấp thu thuốc:

  • Giảm hấp thu

  • Làm chậm sự hấp thu

  • Làm tăng hấp thu

  • Không làm thay đổi sự hấp thu

Bản chất của thức ăn cũng có thể ngăn cản sự hấp thu thuốc: Hiện tượng tạo phức chất (Tetracyclin + sữa hay các thức ăn chế biến từ sữa, …)

Trên thực tế, rất khó để dự đoán đúng ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu của thuốc.


      1. Biến đổi trên sự chuyển hóa lần đầu


Hiện tượng chuyển hóa lần đầu có thể bị biến đổi do các nguyên nhân sau:

  • Thức ăn có thể ảnh hưởng trên sự phân hủy thuốc ở dạ dày

  • Thức ăn có thể ảnh hưởng trên sự gây cảm ứng hay ức chế enzym ở ruột và gan nên việc dùng thuốc sau hay trong bữa ăn có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Ví dụ trường hợp của Labetalol, Phenacetin
      1. Hậu quả lâm sàng


Ảnh hưởng do biến đổi sự hấp thu hiếm khi gây ra những hậu quả lâm sàng nghiêm trọng. Tuy nhiên trong vài trường hợp, có thể làm mất tác dụng thuốc gây thất bại trong trị liệu hoặc phải hiệu chỉnh lại liều lượng do sự giảm quan trọng sự chuyển hóa lần đầu.

Bảng . Ảnh hưởng của việc dùng thức ăn trên sự hấp thu của một số thuốc

Sự hấp thu của thuốc

Giảm

Chậm

Tăng

Không đổi

Acid acetyl salicylic

Acid acetyl salicylic

Carbamazepin

Acid acetyl salicylic

Amoxicilin

Acid valproic

Diazepam

Amoxicilin

Ampicilin

Amoxicilin

Dicoumarol

Ampicilin

Cephalexin

Cephalexin

Labetalol

Erythromycin

Doxycyclin

Cimetidin

Lithium

Antipyrin

Erythromycin

Diclofenac

Propoxyphen

Hydralazin

Isoniazid

Digoxin

Phenytoin

Glibenclamid

Penicilin V

Furosemid

Propranolol

Oxazepam

Tetracyclin

Paracetamol

Hydralazin

Prednisolon

Rifampicin

Metronidazol

Hydroclorothiazid

Ranitidin




Sulfanilamid




Theophylin




Theophylin








    1. Rượu


Rượu có thể làm biến đổi nhiều quá trình dược động học của thuốc do ảnh hưởng trên một số chức năng sinh lý.

  • Sự hấp thu thuốc: ít bị biến đổi, còn tùy thuộc số lượng rượu và việc dùng rượu với thức ăn hay không

  • Sự gắn kết với protein: có thể bị biến đổi do ở sự giảm nồng độ albumin trong máu.

  • Sự chuyển hóa thuốc: chịu ảnh hưởng nhiều của rượu.

Việc dùng một liều lượng rượu duy nhất (không thường xuyên) thường dẫn đến sự gia tăng thời gian bán thải do tác động ức chế enzym của rượu. Trái lại, dùng rượu mạn tính sẽ làm tăng sinh toàn hệ thống các tế bào có trách nhiệm trong sự chuyển hóa, hậu quả là sự rút ngắn thời gian bán thải. Nhiều thuốc có thời gian bán thải bị biến đổi bởi rượu như: Meprobamat, Pentobarbital, Tolbutamid, Phenytoin. Dùng rượu mạn tính cũng làm tăng sự chuyển hóa của Acetaminophen thành chất trung gian có độc tính với gan.

Hậu quả lâm sàng:

Tùy theo tính chất dược động của thuốc, các chất có sự chuyển hóa lần đầu ở gan yếu và gắn với protein cao thường nhạy cảm dưới ảnh hưởng của rượu, với tác động cảm ứng hay ức chế enzym. Thí dụ: việc dùng rượu mạn tính gây cảm ứng enzym gan, làm tăng sự chuyển hóa của Phenytoin, Tolbutamid, Warfarin, ….hiệu lực các thuốc trên bị giảm và có thể dẫn đến hậu quả lâm sàng.

Một nghiên cứu về ảnh hưởng của rượu bia (dùng lượng thấp hàng ngày) trên bệnh nhân sử dụng Warfarin cho thấy có sự gia tăng đáng kể INR, vậy rượu bia có khả năng dẫn đến sự tăng hiệu lực chống đông của Warfarin. Trong trường hợp này, các Prenyl- flavonoid trong bia có thể làm giảm chuyển hóa Warfarin qua tác dụng ức chế CYP 1A2 và CYP 3A4. Sự ngừng sử dụng bia hàng ngày cho thấy hiệu lực kiểm soát chống đông ở bệnh nhân được cải thiện.

Tuy nhiên, cần nhớ là ngoài tương tác về dược động học còn có các tương tác về dược lực học của rượu với thuốc, đặc biệt là với các thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương như Phenolbarbital, Clorpheniramin, các Benzodiazepin, làm gia tăng tác dụng của các thuốc này.


    1. Thuốc lá


Khói thuốc lá chứa khoảng 45 – 50 chất có khả năng gây ung thư.

Khói thuốc lá chứa các thành phần có thể gây hiệu lực ức chế hay cảm ứng enzym.

Phần lớn các Hydrocarbon sinh ung thư trong khói thuốc lá cảm ứng enzym CYP 1A1 và CYP 1A2. Enzym CYP 1A2 bị cảm ứng có thể dẫn đến gia tăng độ thanh lọc của một số thuốc như Theophylin, Warfarin, Clozapin, Olanzapin.

Ngưng thuốc lá cần 2- 4 tuần để có sự giảm tác dụng cảm ứng enzym gan vì vậy cần thận trọng đối với liều lượng các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp. Ngoài ra, sự lạm dụng thuốc lá còn là nguồn gốc của:



  • Sự tăng bài tiết các chất corticosteroid làm gia tốc sự chuyển hóa.

  • Sự phóng thích các acid béo bởi nicotin gây hiện tượng đẩy thuốc ra khỏi nơi gắn kết.

  • Sự giảm lượng albumin trong máu.

  • Sự giảm ure, acid uric và creatinin trong máu gây rối loạn chức năng thận.

Người ta ghi nhận có sự gia tăng độ thanh lọc của một số chất do ảnh hưởng của việc dùng thuốc lá.

Bảng . Ảnh hưởng của thuốc lá trên độ thanh lọc của một số chất

Làm tăng ClT

Không ảnh hưởng

Antipyrin

Diazepam

Imipramin

Pethidin

Pentazocin

Phenytoin

Phenacetin

Warfarin

Theophylin

Ethanol

Hậu quả lâm sàng:

Thực tế cho thấy khó có thể lập các nguyên tắc chính xác trong phép trị liệu đối với các người nghiện thuốc nặng. Nhiều trường hợp cho thấy các thuốc ít bị ly trích ở gan rất nhạy cảm dưới ảnh hưởng của thuốc lá. Tuy nhiên, điều này không thể áp dụng chung cho tất cả các thuốc.



Vấn đề cần thiết vẫn là theo dõi trị liệu để có biện pháp thích hợp trong sử dụng thuốc.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. AIACH J.M, BESNER J.G, BURI P., LEBLANC P.P, LESNE M. – Traité de biopharmacie et pharmacocinétique. Masson (1995).

  2. COHEN Y., LAABAUME J.P – Pharmacocinétique. Masson (1989).

  3. DONALD J. BIRKETT & Autralian Prescriber. Pharmacokinetics Made Easy McGraw- Hill (2010).

  4. GOODMAN AND GILMAN, A. The Pharmacological basis of therapeutics. Mc Graw- Hill (2009).

  5. HOUIN G- Pharmacocinétique – Ellipses (1990).

  6. MICHAEL E. WINTER, Basis Clinical Pharmacokinetics. Lippinccot Williams & Wilkins (2010).

  7. LABAUME J.P. Pharmacocinétique – Principes fondamentaux. Masson. (1984).

  8. LEON SHARGEL, ANDREW B.C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. Appleton & Lange (1999).

  9. MARY ANNE KODA – KIMBLE, LLOYD Y, YOUNG. Applied Therapeutics, The clinical use of drugs. Lippinccott Williams & Wilkins (2005).

  10. SINGLASE, TABURET A. M. – Abrégé de Pharmacocinétique, (1990).

  11. LÊ QUAN NGHIỆM. Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới. Nhà xuất bản Y học (2007).

  12. MAI PHƯƠNG MAI. Dược động học đại cương. Nhà xuất bản Y học (2012).





Поделитесь с Вашими друзьями:


Cơ sở dữ liệu được bảo vệ bởi bản quyền ©tieuluan.info 2019
được sử dụng cho việc quản lý

    Quê hương